Die erste schriftliche Erwähnung von Dusseldorp stammt aus dem Jahr 1135. Unter Kaiser Friedrich I. Barbarossa wurde die nördlich von Düsseldorf gelegene Ortschaft Kaiserswerth zum gut befestigten Außenposten umgewandelt. Dort wurde von Soldaten das Treiben auf dem Rhein scharf beobachtet. Kaiserswerth wurde 1929 Stadtteil von Düsseldorf.
Am 14. August 1288 erhielt Düsseldorf von Graf Adolf V. von Berg die Stadtrechte und wurde zur Stadt erhoben. Vorangegangen war ein blutiger Machtkampf zwischen dem Erzbischof von Köln einerseits und den Grafen von Berg sowie den Bürgern von Köln andererseits. Dieser Kampf gipfelte in der Schlacht von Worringen, in der die Streitkräfte des Erzbischofs geschlagen wurden. 1385 wurde Düsseldorf die Residenz der Herzöge von Berg, die durch geschickte Heiratspolitik die Herzogtümer Jülich und Kleve mit dem ihren zum Tripelherzogtum Jülich-Kleve-Berg vereinigten, das insbesondere unter Wilhelm dem Reichen zu einem Zentrum humanistischer Wissenschaft und liberaler Katholizität wurde und 1585 bei der Vermählung des Erbprinzen Johann Wilhelm mit der Markgräfin Jakobe von Baden die wohl prunkvollste dokumentierte Hochzeit des 16. Jahrhunderts ausrichtete, bei der auch zum ersten Mal ein opernartiges theatralisches Schauspiel mit Gesang und Musik (Titel: „Orpheus und Amphion“) zur Aufführung kam. Wilhelm der Reiche sorgte auch für den Wiederauf- und Ausbau des Düsseldorfer Schlosses durch den Renaissance-Baumeister Alessandro Pasqualini. Nach dem Aussterben des jülich-bergisch-klevischen Regentenstammes 1609 besetzte der spanische General Ambrosio Spinola als kaiserlicher Kommissar 1614 die Stadt.
Nach der Beilegung des Jülich-Klevischen Erbfolgestreits kam Düsseldorf mit dem Herzogtum Jülich-Berg an das Haus Pfalz-Neuburg. Der Kurfürst Johann Wilhelm von der Pfalz (von den Düsseldorfern „Jan Wellem“ genannt) erwählte Düsseldorf zu seiner Hauptresidenz. In dieser Zeit nahm die Stadt eine beachtliche städtebauliche Entwicklung, ebenfalls unter dem Kurfürsten Karl Theodor von der Pfalz, der Schlösser, Sammlungen, Institute gründete und die Carlstadt anlegen ließ.
Seit 1732 befestigt, wurde die Stadt im Siebenjährigen Krieg 1757 von den Franzosen besetzt und im Juni 1758 vom Herzog Ferdinand von Braunschweig durch Kapitulation eingenommen, jedoch bald wieder verlassen. Im Jahr 1795 wurde sie nach einem heftigen Bombardement durch Kapitulation den Franzosen übergeben und blieb in deren Besitz, bis sie im Frieden von Lunéville 1801 an Bayern zurückgegeben wurde, worauf die Schleifung der Festungswerke erfolgte.
1806 war Düsseldorf Hauptstadt des Großherzogtums Berg und kam mit diesem 1815 an Preußen. Hier wurde die Stadt 1816 Sitz eines Kreises, die Stadt selbst kreisfrei, jedoch bereits 1820 wieder mit dem Landkreis Düsseldorf vereinigt. Der Aufschwung der Stadt Düsseldorf zu heutiger Größe begann im 19. Jahrhundert. 1872 wurde Düsseldorf erneut kreisfrei. Gegen 1880 bestand Düsseldorf aus sechs Stadtteilen: der Altstadt (dem ursprünglichen Düsseldorf), auf der Nordseite der Düssel, mit engen und unregelmäßigen Straßen, der Carlstadt, an der Südseite der Altstadt (1767 angelegt), der in einiger Entfernung liegenden Neustadt, die 1690–1716 erbaut wurde, der Friedrichstadt am Südostende, der Königstadt und Pempelfort an der Ostseite. Bei der Volkszählung vom 1. Dezember 1880 lebten in der Stadt auf 49 Quadratkilometer Fläche 95.458 Menschen, im Landkreis Düsseldorf auf 362 Quadratkilometer 52.994.
Am frühen Nachmittag des 8. März 1921 überflogen französische Erkundungsflugzeuge Düsseldorf und die Nachbarstadt Duisburg. Gegen Mittag rückten französische und belgische Truppen in die beiden Städte ein und besetzten sie. Zwei Jahre später begannen sie von ihren Brückenköpfen Duisburg und Düsseldorf aus mit der Besetzung des Ruhrgebiets.
Mit Annahme des Dawes-Plans am 1. September 1925 durch die deutsche Regierung wurde die Besatzung des Ruhrgebiets und Düsseldorfs beendet. 1929 ging der Landkreis Düsseldorf größtenteils im neuen Landkreis Düsseldorf-Mettmann auf, der nördliche Teil wurde den Städten Duisburg und Mülheim zugeschlagen. Düsseldorf-Mettmann wurde bei der Kreisreform 1975 in Kreis Mettmann umbenannt.
Nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten kam es schon am 11. April 1933 in Düsseldorf zur ersten Verbrennung „unerwünschter Literatur“ (unter anderem von Büchern Heinrich Heines) durch die Hitlerjugend. Am 10. November 1938 wurden in der Reichskristallnacht die Synagogen auf der Kasernenstraße und in Benrath niedergebrannt, die jüdische Bevölkerung der Stadt verfolgt und mindestens acht Personen ermordet. Am 27. Oktober 1941 fuhr der erste Zug mit Düsseldorfer Juden vom Güterbahnhof Derendorf in die Konzentrationslager in Polen. 1944 lebten in den etwa 400 Lagern Düsseldorfs rund 35.000 ausländische Zivilarbeiter, mehrere 1000 Kriegsgefangene sowie KZ-Häftlinge, die in der Stadt Zwangsarbeit leisten mussten.
Im Zweiten Weltkrieg fielen 1940 die ersten Bomben auf Düsseldorf. Die alliierten Luftangriffe forderten bis 1945 mehr als 5000 Tote unter der Zivilbevölkerung. Etwa die Hälfte der Gebäude wurde zerstört, rund 90 Prozent wurden beschädigt. Alle Rheinbrücken, die meisten Straßen, Hochwasserdeiche, Unter- und Überführungen sowie das städtische Entwässerungsnetz waren größtenteils zerstört worden. Die Trümmermenge wurde auf etwa zehn Millionen Kubikmeter geschätzt. Kurz vor Ende des Krieges versuchten im April 1945 einige Düsseldorfer Bürger die führenden Nationalsozialisten der Stadt festzusetzen, um die Stadt kampflos an die Alliierten zu übergeben. Der Versuch scheiterte teilweise, einige Bürger wurden standrechtlich erschossen. Am 17. April 1945 besetzten US-amerikanische Truppen die Stadt nahezu kampflos. Nach dem Krieg begann der Wiederaufbau der Stadt.
Das Werden der modernen Handels- und Industriestadt Düsseldorf brachte zwar die Niederlassung von Industrieunternehmen mit sich, aber Düsseldorf wurde mehr eine Stadt der Unternehmensverwaltungen, der „Schreibtisch des Ruhrgebiets“, wie man sagte. Diese und andere Entwicklungen führten dazu, dass Düsseldorf Wirtschaftszentrum und Messestandort (seit 1971), Kulturmetropole (1970 Eröffnung des neuen Schauspielhauses, 1978 der Tonhalle, 1986 der Kunstsammlung NRW) und Universitätsstadt (seit 1965), eine Stadt internationalen Zuschnitts („Klein-Paris“; größte Japanerstadt Europas), aber besonders in der Altstadt auch noch provinziell-rheinischen Gepräges und schließlich Hauptstadt von Nordrhein-Westfalen (seit 1946) ist.